Megamind đưa người xem bước vào thế giới của những siêu nhân và ác nhân. Nhân vật chính của phim là Megamind - tên tội phạm thông minh nhất thế giới và cũng là kẻ thất bại nhất. Trong suốt nhiều năm liền, hắn cố gắng chinh phục thành phố Metro City nhưng đều bị siêu anh hùng khoác áo choàng Metro Man đánh bại. Một ngày, thành phố Metro City rơi vào tay Megamind. Hắn tạo ra một đối thủ mới chống lại mình nhưng chẳng may đó lại là một kẻ phá hoại. Ác nhân Megamind buộc phải ra tay vì thành phố Metro City xinh đẹp. Sánh vai cùng với Megamind và Metro Man là nữ phóng viên gợi cảm Roxanne Ritchi. Một cuộc phiêu lưu mới bắt đầu diễn ra...